凍干粉針劑技術工藝優化
更新時間：2015-03-17 點擊次數：3621
摘要：凍干粉針劑技術工藝優化，提高潔凈級別，解決凍干粉針制品中的萎縮問題，避免可見異物的存在。
關鍵詞：凍干粉針劑可見異物質量控制萎縮正交試驗
冷凍干燥是指把藥物溶液預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體，然后在高度真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來的干燥操作。具有以下優點:凍干要求高度的真空和低溫，特別適用于需制備成注射劑的熱敏性藥物;干燥后的制品疏松多孔極易溶解;揮發成分的損失少;易氧化的藥物因采用真空得到保護，提高了貯存期穩定性。
凍干粉針劑需要在硬件設施和生產管理等各個方面嚴格控制。zui大限度地減少各種污染可能，確保產品的無菌要求。但是因為工藝、設備等諸多原因，在凍干過程中會產生很多萎縮不良品，大大降低了制品合格率。而且凍干粉針劑產品中的可見異物一直是藥品生產者、使用者、管理者共同關注的問題。凍干粉針劑產品可見異物主要有纖維(毛)、白點、色點、玻璃等，是一種質量隱患，使用后可能產生堵塞毛細血管形成血栓、造成肺腦腎眼等組織栓塞、形成肉芽腫等問題。
一．解決凍干粉針劑的萎縮不良品。
1．凍干曲線 凍干制品出現萎縮不良品zui大的影響因素是凍干曲線的選擇，從原理上看，預凍的過程以及升華干燥階段較為重要。預凍不*，有部分溶液還未*形成固態，在升華過程中極易溶解周圍的產品，從而導致全部萎縮，升華干操階段如果升溫過快，或由于板層溫度差異太大，導致產品還有較大水分時超過產品共熔點或部分共熔點，就會引起制品葵縮。也有部分產品出箱后出現小的部分圓點溶解狀，這種制品在貯存過程中會慢慢的葵縮。
2．工藝處方產生產品姜縮另外一個很重要的原因，是由于凍干溶液濃度不當引起的，一般溶液的重量濃度控制在10-15%之間為宜，低于5%可適當添加斌形劑(如甘露醇、右旋糖醇、乳精等)提高其濃度。若濃度過高，則應控制其厚度，一般在10 --15mm為宜。
3．設備凍干機的性能也是很重要的因素.好的凍干機制冷效果強、真空度商，板層沮度分布均勻，各參數控制，制品異物數就減少反之則多。通過正交實驗不難看出，確定*的工藝處方和凍干曲線，再選擇好的凍干機，就能夠zui大限度的減少凍干制品中的萎縮不良品的數量，從而提高凍干產品的成品率。
二．車間的潔凈級別提高
1．工藝布局
就要求廠房工藝布局按生產過程和操作程序，做到物順其流，人行其暢。既物料按生產流程順序，以zui短的路線傳遞，避免往返交叉。工作人員上崗路線盡量短，不穿崗，避免迂回曲折。zui大限度地減少差錯和交叉污染。工藝布局不當不僅會導致操作不便，人流物流混亂，造成差錯、污染，也不利于設備的安裝、清洗、維護、檢修，而巨影響凈化空調的氣流組織，增加能源消耗和建設成本。
2．設備選型與布置
(1)所選設備要符合藥品生產和工藝要求。結構簡單、表面光潔，便于操作和維護保養。
(2)與藥品直接接觸的設備內表面應選用不與藥品反應、不釋出微粒、不吸附物料的材質。內表面應光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和滅菌。生產無菌藥品的設備、容器具等宜采用低碳不銹鋼，材質選擇應嚴格控制。
(3)設備的傳動部件要密封良好，盡可能與工作室隔離，防止潤滑油、冷卻劑等泄漏，造成原料、半成品、成品和包裝材料的污染。
(4)優先選擇配有在線清洗、在線滅菌系統的設備。一般清洗滅菌的設備應易拆裝。
(5)注射劑的灌裝設備除應處于相應的潔凈室內，還應按的要求局部采用級層流潔凈空氣保護裝置。無菌潔凈室內的設備應滿足消毒或滅菌的要求。
(6)應能滿足驗證的要求，合理設置有關參數測試點。
(7)設備上的儀表、計量裝置應計數準確，調節控制穩定可靠。需要重點控制計數部位出現不合格或性能故障時，應有調整或顯示功能。
(8)設備上的藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道應避免死角、盲管，內表面應拋光，易清洗和滅菌，管路的連接采用快卸式連接，終端設過濾器。
3．工程實例
潔凈級別設置
輔助功能間的設置。1 器具清洗和器具存放間.2 廢棄物的出口。3 原輔料凈化程序中的緩沖措施.4 備料稱量間。5 洗衣房的布置。
三 避免凍干粉針劑中的可見異物
1．內包裝材料避免產生的可見異物。
(1)玻璃瓶和硅化膠塞的質量是一個至關重要的因素。
(2)玻璃瓶和硅化膠塞的清洗和滅菌工藝控制不當。
2．料液輸送系統避免產生可見異物
如果料液輸送系統使用的不是不銹鋼和其他穩定性好的硅膠管等材料，則要考慮料液輸送系統是否會對料液造成污染而產生可見異物。特則要考慮料液輸送系統是否會對料液造成污染而產生可見異物。特別是在進行換品種清場時，當管道用酸堿處理后可能產生一些白點之類的異物，需引起特別的注意。
3 避免因為系統環境和工藝控制原因產生可見異物。
（1）空氣凈化系統是保證凍干粉針劑產品可見異物合格和無菌的重要保證。
（2)人是產生可見異物的一個重大危險源。人體本身產生可見異物的控制。人對產生可見異物清潔的控制。
